Enfermedades Raras

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Enfermedades Raras; Enfermedad o Síndrome de Bamberger-Marie

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Enfermedad de Bamberger-Marie

 La osteoartropatía hipertrófica, OAH, osteoartropatía de Bamberger-Marie, enfermedad de Bamberger-Marie, síndrome de Pierre-Marie-Bamberger o, sencillamente, enfermedad de Marie, antes llamadaosteoartropatía hipertrófica pulmonar es un síndrome osteoarticular que se caracteriza por la tríada de acropaquia(crecimiento y engrosamiento anormal de los dedos), dolor articular y periostosisde los huesos largos distales de las extremidades. También puede acompañarese de paquidermia. 

Historia

La osteoartropatía hipertrófica pulmonar fue descrita por primera vez en 1890 por el neurólogo francés Pierre Marie(1853-1940). Junto con el químico alemán Eugen Bambergerhabían investigado la afirmación de Gipócrates acerca de que las patologías pulmonares provocaban cambios esqueléticos. El descubrimiento de esta enfermedad fue la comprobación de la teoría griega, y por este motivo la enfermedad lleva el nombre de ambos,y los dedos en palillo de tambor, el del médico griego:hipocratismo digital o dedos hipocráticos.

Clasificación

La osteoartropatía hipertrófica puede ser primaria cuando ocurre sin asociación a otra patología, o secundaria cuando aparece como manifestación previa o posterior a alguna de las enfermedades con las que se ha asociado.

La osteoartropatía hipertrófica primaria, también se denomina paquidermoperiostosis primaria, tiene un factor hereditario familiar y cursa como un cuadro crónico. Se describen 3 formas de OHP:

  • Una completa con paquidermia y periostitis. 
  • Una incompleta con anormalidades óseas pero sin paquidermia.
  • Una frustra con paquidermia prominente y con mínimos o ningún cambio óseo.

La osteoartropatía hipertrófica secundaria, se asocia a otras enfermedades y tiene una evolución relativamente más rápida.

Epidemiología

La osteoartritis hipertrófica primaria es una enfermedad rara. Tiene una predisposición hereditaria ligada al sexo, con un claro predominio en los hombres, con una relación hombre:mujer de 9:1. Se evidencia desde la niñez o adolescencia.Representa entre un 3 y un 5% de todas las osteoartropatías hipertróficas.

La osteoartropatía hipertrófica secundaria presenta incidencias por sexo relacionadas a la epidemiología de la enfermedad asociada. Rara vez se ve en niños o adolescentes; el intervalo más común de presentación es entre los 55 y 75 años.

Del 1 al 10% de los casos de osteoartropatía hipertrófica presentan uno o más tumores pulmonares. También se las encuentra asociadas con metástasispulmonares de otros tumores o a tumores de la pleura(típicamente mesotelioma). El 90% de los casos de OAH presentan tumores malignos o benignos del pulmón u otras partes del tórax.

Etiología

La osteoartropatía hipertrófica primaria, se conoce también como paquidermatosis primaria o síndrome de Touraine-Solente-Godé. Se trata de una enfermedad autosómica dominante y se cree que también recesiva,fuertemente asociada con los varones (relación hombre-mujer 9:1).

La etiología de la osteoartropatía hipertrófica secundaria es desconocida. No obstante, se ha demostrado su asociación con múltiples enfermedades cardíacas, pulmonares, abdominales y oncológicas, mayoritariamente con el cáncer de pulmón.De hecho, de todos los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas entre un 1 y un 5% desarrollan OAH como un síndrome paraneoplásico.

Otros tumores también pueden cursar acompañados de OAH: leucemia mieloide aguda, carcinomanasofaríngeo, linfoma torácico, leiomioma de esófagoy carcinoma de tiroides.Se desconoce el mecanismo mediante el cual los tumores desencadenan la osteoartropatía.

La OAH puede verse en procesos infecciosos como la infección de un bypassaórtico.

Algunas formas de la enfermedad de Marie están asociadas al enfisemacrónico, a la fibrosis quísticao a las enfermedades crónicas por inhalación: silicosis, hidrocarburos, cenizas volcánicas, etc.

Patogenia

Se han propuesto varios mecanismos patogénicosque podrían contribuir al desarrollo de la enfermedad:

  • Aumento de actividad de fibroplastospor mayor activación de las vías de señales mediadas por proteínas Wnt. 
  • Aumento del factor de crecimiento endotelial vascular(VEGF, por sus siglas en inglés).
  • Producción excesiva de prostaglandina E2.

Cuadro clínico

Acropaquia o dedos en palillo de tambor

El síndrome se caracteriza por ensanchamiento de los dedos de manos y pies (a menudo sin hipoxia) y dolor en las articulaciones y huesos de las extremidades.

En la osteoartropatia hipertrófica primaria y en las formas lentas de la osteopatía hipertrófica secundaria, el cuadro clínico es poco notorio y generalmente, asintomático. Suele comenzar pasada la adolescencia pero algunos síntomas pueden presentarse en la niñez o adolescencia. Su desarrollo en severidad puede durar entre 5 a 10 años, posterior a lo cual suele mantenerse estable por toda la vida. Estos pacientes rara vez consultan por su sintomatología, puesto que los cambios son asumidos gradualmente como propios de su imagen personal. El motivo de consulta más frecuente es el dolor en las articulaciones de las rodillas o tobillos, y en algunos casos por el engrosamiento intenso del rostro y los surcos faciales.Para la forma hereditaria, que corresponde entre un 25% a un 38% de estos casos, se asocian otras condiciones en forma variable: cutis verticis gyrata, seborrea y ptosispalpebral.************

En la osteoartropatía hipertrófica secundaria, la tríada sintomática se presenta en forma más rápida, y predominan las lesiones de tipo inflamatorio de las articulaciones y huesos largos, presentándose como una artritis, con sintomatología dolorosa que se acentúa en el día y con la actividad. Este cuadro clínico suele preceder por varios meses la aparición de otros síntomas generales que acompañan a la enfermedad primaria (fatiga, fiebre, pérdida de peso) o a los síntomas respiratorios (tos, hemoptisis, dolor torácico,disnea). La edad de aparición ocurre entre los 30 y 70 años. Los cambios en el hueso son el hallazgo más notorio, se desarrolla rápidamente y es doloroso. Los cambios en la piel suelen ser menores o estar ausentes. Todas estas alteraciones desaparecen si se sana la enfermedad primaria.

La osteoartropatía hipertrófica puede confundirse con otras acropaquias (engrosamiento de los extremos de los huesos), también llamadas dedos hipocráticos o dedos en palillo de tambor. Ambas presentan crecimiento óseo subperióstico o periostitis (inflamación del periostio) de los huesos largos, metacarpo, metatarso y falanges.[10]

A diferencia de las acropaquias simples, puede presentar varias o todas de las siguientes características:[10]

  • Formación de periostio nuevo en los extremos distales de los miembros.
  • Tobillos, rodillas, muñecas y codos con cambios que recuerdan los producidos por la artritis. Estos cambios son siempre simétricos y afectan tanto a las articulaciones en sí como a los tejidos circundantes.
  • Rostro surcado de arrugas, con rasgos gruesos y pesados. Esto se debe a un crecimiento anormal del tejido celular subcutáneo de la cara. Lo mismo ocurre con los tejidos blandos de brazos y piernas.
  • Eritema crónico en brazos y piernas, parestesia y sudoración, a menudo acompañados de otros cambios neurovasculares patológicos.
  • Dolor, característica esclusiva de la OAH, ya que normalmente las acropaquias comunes son indoloras.

Diagnóstico diferencial[editar]

El neurólogo francés Pierre Marie (izq.) y el químico alemán Eugen Bamberger, descubridores de la enfermedad.

Aunque el crecimiento de periostio nuevo se considera la "firma" personal de la OAH, su mera presencia no es suficiente para construir un diagnóstico.[10] Esto es así porque se han descrito casos de OAH que cursan sin periostitis, y porque muchos casos de sífilis, escorbuto y envenenamientos por fluoruros pueden estar acompañados de crecimiento de periostio sin estar en absoluto relacionados con la OAH.[10] Del mismo modo, las acropaquias pueden o no estar presentes, difuminando y complicando el diagnóstico clínico.

Esta variabilidad de signos y síntomas es la causa de que muchas veces la OAH se diagnostique mediante estudios destinados a diagnosticar o tratar otras patologías. Por ende, solo el correcto interrogatorio clínico y un examen físico completo puede resultar en un diagnóstico adecuado.[10]

Los pacientes refieren dolores ósteoarticulares distales, aunque las molestias pueden incluir la articulación temporomandibular, las clavículas y los hombros. Las parestesias, la sudoración excesiva, los calores y el eritema distal son relativamente frecuentes. Algunos casos pueden presentar ginecomastia moderada. El progreso de los síntomas es insidioso, y puede preceder en meses a la confirmación radiológica de la periostitis. Algunas articulaciones pueden presentar movimientos limitados, a causa de los frecuentes derrames sinoviales.

Ni el análisis de sangre ni de líquido sinovial presentan utilidad diagnóstica: no se observan en ellos desviaciones de los valores normales.[10]

El diagnóstico diferencial de la OAH con respecto a otras enfermedades con las que podría confundirse es el siguiente:[10]

  • Artritis reumatoidea: La artritis reumatoidea no presenta periostitis, y el líquido sinovial no es normal sino inflamatorio.
  • Acromegalia: La imagen radiológica no muestra cambios periostíticos pero sí acromegálicos: osteofitos generalizados —particularmente en falanges distales— y ensanchamiento de la silla turca del esfenoides.
  • Esclerosis sistémica: Induración dolorosa de manos y pies, sin imagen radiológica de periostitis.
  • Dermatomiositis y polimiositis: No presentan acropaquia ni signos radiológicos de periostitis.
  • Leucemia aguda: Si bien puede haber infiltración articular e inflamación de los tejidos periarticulares, los cambios acropáquicos y la imagen radiológica de periostitis están ausentes.
  • Hinchazón de extremidades inferiores: Suelen presentar tromboflebitis, mixedema y estasis venosa, ausentes en la OAH.
  • Dolores de piernas: Cursan con neuritis y/o enfermedad de Paget, ausentes en la osteoartropatía.

Diagnóstico[editar]

La imagen radiológica de la periostitis muestra huesos tubulares provistos de una fina línea esclerótica, separada de la corteza por una banda radiolúcida. Los huesos afectados son el cúbito, el radio, la tibia y el fémur. Los cambios patológicos en costillas,omóplatos, clavículas y mandíbula son raros.[10]

Al realizar una gammagrafía isotópica con pirofosfato de tecnecio 99, se observa que el radionucleido se concentra en el periostio, porque tiende a agruparse en las zonas donde crecen los osteoblastos. Si esto no ocurre, se puede descartar la OAH.[10]

Tratamiento[editar]

Dado que la causa de esta enfermedad es normalmente la presencia de un tumor maligno en el tórax, los síntomas remiten parcial o totalmente al tratar correctamente el tumor. Así, la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia consiguen a menudo excelentes resultados.[10] Asimismo, los síntomas responden bien al tratamiento con antiinflamatorios no esteroides.

Pronóstico[editar]

El adecuado tratamiento de la causa —en las OAH secundarias— provoca la regresión de los síntomas al tratar la patología primaria (cáncer, fibrosis, silicosis, etc.). La OAH hereditaria tiene generalmente buen pronóstico.[18]

Otras enfermedades epónimas[editar]

La enfermedad de Marie no debe ser confundida los siguientes epónimos:

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Enfermedades Raras: Síndrome de Waardenburg

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Síndrome de Waardenburg

Es un grupo de afecciones hereditarias caracterizadas por sorderay albinismo parcial (piel, cabello y ojos de color claro).

Causas, incidencia y factores de riesgo

El síndrome de Waardenburg se hereda como un rasgo autosómico dominante, caso en el que es suficiente con el gen de sólo uno de los padres para que el niño resulte afectado. Existen cuatro tipos de este síndrome. El tipo 3 es conocido como el síndrome de Klein-Waardenburg; El tipo 4 como el síndrome de Shah-Waandenburg.

Los múltiples tipos de este síndrome se generan por las mutaciones presentes en diferentes genes. Todos los tipos comparten dos características dominantes: pérdida auditiva y albinismo parcial. El albinismo es incompleto y puede aparecer como un mechón de pelo blanco sobre la frente en un fondo de cabello normalmente oscuro, ojos azul claro muy pálidos u ojos de color diferente. Los individuos afectados también pueden mostrar separación amplia de los ángulos internos de los ojos, puente nasal amplio y otros cambios de pigmentación en la piel.

El síndrome de Waardenburg afecta cerca de 1 de cada 30.000 personas. Casi el 90% de los pacientes tiene uno de los padres afectados, pero los síntomas en este último pueden ser muy diferentes a los del hijo.

Síntomas

  • Antecedentes familiares de uno de los padres con síndrome de Waardenburg
  • Ojos azules extremadamente pálidos u ojos de color diferente (heterocromía)
  • Mechón de pelo blanco en la frente o encanecimiento prematuro
  • Sordera (en grado variable)
  • Probable disminución leve de la capacidad intelectual
  • Labio leporino ocasional
  • Estreñimiento
  • Es posible que se presente dificultad para enderezar completamente las articulaciones (contracturas)

Signos y exámenes

El examen puede mostrar varias anomalías como son:

  • Desplazamiento lateralde los cantos internos (esquinas del ojo)
  • Aleteo en la línea media de las cejas
  • Puente Nasal Amplio
  • Sordera
  • Partes del ojo, incluyendo la parte de atrás, que se muestran pálidas o blancas
  • Huesos faciales pequeños o poco desarrollados
  • Parches blancos en la piel

Exámenes:

  • Audiometría(evaluación de la audición)
  • Prueba genética del gen PAX3 en el cromosoma 2q35
  • Prueba genética del gen MITF (síndrome de Waardenburg tipo 2) en el cromosoma 3p13
  • Las pruebas pueden indicar que la materia fecal no se mueve normalmente a través del intestino grueso
  • Una biopsia del colon puede revelar carencia de ganglios neurales (enfermedad de Hirschsprung) en pacientes tipo 4
  • Pruebas genéticas del gen de endotelina-3, del receptor B de endotelina o el gen SOX10 en pacientes con síndrome de Waardenburg tipo 4

Tratamiento

No existe tratamiento específico para el síndrome de Waardenburg, pero se debe prestar atención a cualquier deficiencia de la audición y es posible que se necesiten audífonos y educación escolar apropiada. Los pacientes tipo 4 que sufren estreñimiento requieren atención especial en su dieta y medicamentos que permitan el movimiento de los intestinos.

Expectativas (pronóstico)

Con la corrección de las deficiencias auditivas, las personas afectadas pueden llevar una vida normal.

Complicaciones

  • Pérdida del oído
  • Problemas de autoestima u otros relacionados con la apariencia
  • Posibilidad de estreñimiento grave que requiere la extirpación de una parte del intestino grueso
  • Leve aumento en el riesgo de tumor muscular denominado rabdomiosarcoma
  • Ligera disminución del funcionamiento intelectual (posible pero inusual)

Situaciones que requieren asistencia médica

Se debe buscar asesoramiento genético si se tienen antecedentes familiares de síndrome de Waardenburg y la persona planea tener hijos. Igualmente se debe solicitar una audiometría cuando el padre o el hijo presenten sordera o disminución auditiva.

Prevención

El asesoramiento genético puede ser muy valioso para los futuros padres con antecedentes familiares de síndrome de Waardenburg.

 
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Enfermedades Raras: Síndrome de Steinbrocker

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Síndrome de Steinbrocker

 

Empecemos con sus causas.

El Síndrome Doloroso Regional Complejo (SDRC) de tipo I es causado por traumatismos de diverso grado como: contusiones, abrasiones, esguinces, heridas y fracturas o patologías no traumáticas (infarto de miocardio, lesiones cerebrovasculares contralaterales). El SDRC tipo I se caracteriza por los síntomas sensitivos y autonómicos, alteraciones motoras y en ocasiones síntomas inflamatorios.

Este síndrome se define también como un desorden o grupo de desórdenes que pueden desarrollarse como consecuencia de un trauma, con o sin una lesión nerviosa obvia. Se describe frecuentemente la existencia de dolor espontáneo, alodinia o hiperalgesia. En este último caso el dolor es desproporcionado respecto al factor que lo ha estimulado. La región dolorida presenta en algún momento cambios del flujo sanguíneo de la piel, actividad sudorípara anormal o edema.

El dolor se asocia a los cambios generados por el sistema nervioso autónomo. Las neuronas espinales pueden  aumentar su sensibilidad por los cambios anatómicos. A nivel supraespinal se observa reorganización de la corteza somatosensorial.

En la mayoría de los casos estos síntomas y signos se localizan en una extremidad que ha sufrido un traumatismo y durante su evolución tiende a progresar hacia el extremo distal de la extremidad sin seguir ningún patrón de distribución nerviosa periférica. En el pasado el SDRC tipo I ha recibido numerosos nombres y en particular el término de “causalgia menor” haciendo referencia a su similitud con la causalgia severa que es propia de la lesión de nervios, en  tanto que en el SDRC tipo II no se detecta lesión nerviosa periférica.

Se consideran otras formas clínicas del SDRC tipo I, el síndrome seudoangioneurótico, en el que predomina el edema y la atrofia ósea, el síndrome hombro-mano de Steinbrocker, con dolor y rigidez principalmente en el hombro y el síndrome de Sudeck con alteraciones vasculares en las partes acras de las extremidades.

En la actualidad el sídrome doloroso regional complejo (SDRC) de tipo II incluye principalmente a la causalgia. En la causalgia las alteraciones descritas no se limitan al territorio de distribución del nervio lesionado si no que lo rebasan y alcanzan una distribución distal generalizada.

Existe un subgrupo de neuropatías post-traumáticas que no cumple los requisitos clínicos para ser consideradas causalgias ya que los pacientes presentan hormigueo y dolor urente, limitados al territorio inervado por el nervio lesionado y sin tendencia a la disfunción. Estas neuropatías post-traumáticas localizadas no tienen los mismos mecanismos fisiopatológicos que la causalgia, aunque por ser secundarias a una lesión  nerviosa si son incluidas en el SDRC tipo II.

Síndrome Doloroso Regional Complejo

Las personas que sufre de SDRC pueden presentar las siguientes alteraciones:

  • Sensitivas:Estas alteraciones incluyen dolor y otros síntomas sensitivos. El dolor que sufren estos pacientes es de varios tipos:
    • Espontáneo:  desencadenado por diversos estímulos, puede ser urente, pulsátil, opresivo o punzante y con frecuencia se siente en la profundidad de la porción distal de la extremidad afectada. El dolor disminuye al elevar la extremidad y aumenta cuando desciende lo que sugiere un componente ortostático. Ambos estímulos causan hiperalgesia e hiperpatía:
      *La hiperalgesia: mecánica o térmica es la respuesta dolorosa amplificada.
      *La hiperpatía: es la sensación dolorosa prolongada tras el estímulo.
      La hiperalgesia y la hiperpatía presentan una distribución espacial difusa que no se corresponde con ninguno de los territorios de distribución nerviosa ni con la localización de la lesión precedente
    • Paroxístico: Los paroxismos de dolor son espontáneos y cuya intensidad causa quebranto. A esta gran variedad de síntomas dolorosos se puede asociar algún tipo de déficit somatosensitivo.
  • Disfunción del sistema autonómico: Los síntomas y signos de disfunción autonómica son secundarios a la actividad sudorípara anormal, los cambios del flujo sanguíneo de la piel y el edema. La coloración de la piel es variable, puede ser roja, azulada y pálida, en ocasiones moteada y su temperatura suele ser superior o inferior respecto de la región contralateral. La diferencia media de la temperatura de la piel entre la región afectada y la contralateral es aproximadamente de 3.5°C.
  • Disfunciones motoras: La disminución de fuerza de la extremidad con SDRC lleva a todos los músculos distales

Establecer el diagnóstico es complicado actualmente, dada la variedad del cuadro de esta patología, la inhibición simpática con fentolamina es la prueba más aceptada para diagnosticar un dolor de mantenimiento simpático.  Incluso algunas formas de diagnóstico y tratamiento pueden causar más discapacidad y disfunción. El principal objetivo de los pacientes con el SDRC, es disminuir el dolor, aumentar la función y permitir el restablecimiento de las actividades diarias del paciente. Aunque algunos tipos de tratamientos pueden ser efectivos, estos objetivos son mejor alcanzados a través de una cuidadosa selección de medicamentos, con técnicas psicológicas y de comportamiento, y rehabilitación física limitando procedimientos invasivos.

La idea centra en el manejo del SDRC es restaurar el miembro afectado. Los pacientes de SDRC tienen un perfil heterógeno a nivel psicológico y médico que los pacientes con neuropatía dolorosa diabética y neuralgia postherpética. Este síndrome es ampliamente estudiado en ensayos farmacológicos para tratar el dolor entre algunas drogas que pueden ser empleadas para tratar el SDRC son:

  • Drogas antiepilépticas: Gabapentin es una de las más prescibidas  en medicación contra el dolor neuropático en general, y específicamente en SDRC. Este tipo de medicación ha sido recientemente reportada para el tratamiento de SDRC. El mecanismo por el cual trabaja Gabapentin se cree que puede ser en la modulación de los canales de calcio a la subunidad alfa – 2 – beta. La droga ha sido estudiada extensivamente en neuropatía dolorosa diabética y neuralgia post herpética con una eficacia demostrada. Este medicamente ha demostrado una reducción significativa del dolor, comparado con los placebos.
    La mayoría de los ensayos clínicos emplean diseños con monoterapias para investigar su eficacia. Recientemente Gilron y colaboradores  investigaron el Gabapentin, la morfina y su combinación contra el dolor neuropático. El autor encontró que se obtiene mejor analgesia con bajas dosis de cada droga combinada que con las drogas usadas por separado.
  • Antidepresivos: Existe una amplia evidencia científica que apoya que el uso de antidepresivos tricíclicos (TCAs) en el dolor neuropático. Los efectos antihiperalgésicos de los TCAs esta probablemente relacionado con el aumento de las vías inhibitorias descendentes noradrenérgicas y serotonérgicas, y el bloqueo parcial de los canales de sodio. Estos mecanismos son independientes de sus efectos antidepresivos. Los TCA no son drogas benignas y una sobredosis intencional, puede ser tóxica comparado con los antidepresivos  selectivos de serotonina. Aunque existe literatura que apoye el uso de TCA en una variedad de condiciones de dolor neuropático, solo existe evidencia empírica que respalde su uso en SDRC.
  • Opioides: Es una opción controversial para el tratamiento del dolor crónico de origen no cancerígeno, y es particularmente cierto en el SDRC. Existe la creencia generalizada que son menos efectivos en dolor crónico neuropático respecto a su uso en estados de dolor nociceptivo agudo y subagudo. Aunque existe buena data que demuestra que los opioides pueden reducir en dolor y mejorar la calidad de vida en pacientes con dolor neuropático. Se debe resaltar que no hay estudios bien cotrolados que demuestren mejoras a largo plazo en dolor neuropático tratado con opioides. El dilema con el  tratamiento a largo plazo en SDRC es que el uso prolongado de opioides puede resultar en un problema que incluya tolerancia, hiperalgesia, efectos hormonales y la supresión del sistema inmune. A pesar de que puede prescribirse el tratamiento con opioides para reducir el dolor y mejorar la función, el tratamiento puede producir más dolor y disfunción en algunos pacientes.
  • Drogas anti-inflamatorias: son comúnmente usadas para tratar símtomas inflamatorias y el dolor que acompaña al SDRC. Estos medicamentos actúan inhibiendo las ciclooxigenasas y previniendo la síntesis de prostaglandinas, las cuales median la inflamación y la hiperalgesia. No existen estudios consistentes que confirmen la efectividad de los anti-inflamatorios en el dolor neuropático o SDRC. Con el reconocimiento del rol de la ciclooxigenasa espinal y sus efectos en la hiperalgesia, ahi un interés renovado en el estudio de una clase más vieja de medicamentos al igual que las Cox-2 selectivas. Corticosteroides sistémicos han mostrado ser útiles en el tratamiento de SDRC en estudios abiertos. Kingery concluyó que un corto ensayo con corticosteroides dan un buen soporte a los estudios. Aunque un uso prolongado de corticosteroides tienen un cuestionable factor de riesgo – beneficio y un sin número de contraindicaciones. Un posible mecanismo es la inducción de una respuesta inflamatoria exagerada en el tejido lastimado que es mediado por el exceso de radicales de oxígeno.

 

 

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Enfermedades Raras: Síndrome de Fisher-Evans

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Síndrome de Fisher-Evans

El síndrome de Fisher-Evans fue descrito por Evans y colaboradores en el año 1951. Describieron una nueva entidad que se caracterizaba por la presencia combinada de trombocitopenia inmune y anemia hemolítica. 

En la actualidad el síndrome se define como una anemia hemolítica autoinmune con prueba de Coombs directa positiva asociada a púrpura trombocitopénica inmunológica (PTI) con o sin hemorragia de mucosas sin explicación aparente. Puede haber disminución de leucocitos. 

La enfermedad se caracteriza por la presencia de anticuerpos dirigidos contra antígenos de la membrana de los eritrocitos y de las plaquetas, respectivamente, produciendo una disminución de la sobrevida de estas células sanguíneas. 

Los anticuerpos han sido caracterizados como inmunoglobulinas G (IgG) o M (IgM), las cuales actúan directamente contra los antígenos de la membrana del eritrocito o bien, mediante la formación de complejos inmunes dirigidos contra ella. En otros casos, la lisis de la membrana eritrocitaria se produce por activación del sistema del complemento. 

El síndrome de Evans es una entidad que suele afectar primordialmente a la población pediátrica, con una media de edad de presentación entre los 7 y 9 años, aunque también se ha reportado su aparición en adultos jóvenes y de mediana edad espontáneamente o en asociación al uso de ciertos medicamentos así como de otras enfermedades como la colitis ulcerosa y algunas neuropatías. Es un trastorno atípico y poco frecuente de origen autoinmune, con una frecuencia desconocida que no muestra predilección por género y que se ha descrito en todos los grupos étnicos. 

Se caracteriza por frecuentes exacerbaciones y remisiones. Algunos pacientes pueden tener neutropenia (hasta el 55% de los casos), lo que agrava el síndrome. Es una enfermedad crónica, recurrente y potencialmente fatal. 

Está comúnmente asociado a otras enfermedades de origen autoinmune como por ejemplo el LES (Lupus Eritematoso Sistémico). 

Etiología 

La etiología del síndrome de Evans aún no se ha clarificado del todo. Se ha encontrado evidencia de la existencia de autoanticuerpos dirigidos hacia antígenos específicos en eritrocitos, plaquetas o neutrófilos. 

Los pacientes pueden ser afectados por los bajos niveles de los tres tipos de células sanguíneas de una sola vez, o sólo pueden tener problemas con uno o dos de ellos. 

La causa específica para el síndrome de Evans es desconocida y se ha especulado que por cada caso, la causa puede ser diferente. No se han identificado vínculos genéticos. 

Por otra parte, existe cierta asociación entre algunas enfermedades y la aparición de este síndrome, como la presencia de anticuerpos antifosfolípido, la enfermedad de Hodgkin o el lupus eritematoso sistémico. 

Algunos investigadores demostraron la presencia de hiperactividad linfoide glandular, disminución de las inmunoglobulinas IgG, IgM e IgA, así como datos que sugieren citopenias relacionadas a anormalidades en las células T debido a disminución de las células T cooperadoras y al aumento de las células T supresoras. 

Se conoce la presencia de regulación autoinmune. Wang y Cols demostraron proporciones de células T4 (T-cooperadores) disminuidas, así como de T8 (T- supresores) aumentadas y un índice T4:T8 disminuido. Se demostró, también, disminución en la producción de interleucina-10 e interferón gamma, lo cual se postula como la causa de la activación de células B productoras de autoanticuerpos. Estas alteraciones se pueden encontrar en otras enfermedades inmunológicas y no son exclusivas. 

Manifestaciones clínicas 

Los síntomas dependerán del grado de la anemia y de la severidad de la trombocitopenia. Generalmente es frecuente anemia moderada a severa. Las plaquetas con frecuencia están muy disminuidas. 

El paciente puede estar sintomático según los niveles en sangre que se hayan reducido. Si las cifras de hematíes están bajas, la sintomatología puede ser: debilidad, fatiga, falta de aire y otros síntomas habituales asociados a la anemia. Con bajo nivel de plaquetas, son susceptibles a hemorragias y grandes hematomas por golpes y cortes menores. Un golpe en la cabeza puede causar hemorragia cerebral severa y muerte. Con niveles bajos de leucocitos, el paciente tiene una mayor susceptibilidad a las infecciones y dificultad en la lucha contra ellas. El paciente puede tener problemas con uno, dos o los tres de estas líneas de sangre, al mismo tiempo. 

Otros síntomas causados por las alteraciones hematológicas: presencia de púrpuras, petequias, equimosis, hemorragias en distintas localizaciones, ictericia (que en este caso indica hemolisis), dolor abdominal más o menos intenso, acompañado de náuseas, vómitos o diarrea, Proteinuria y hematuria microscópica, aunque en casos más graves pueden presentar insuficiencia renal aguda. Otras manifestaciones menos frecuentes son, la isquemia miocárdica, insuficiencia cardiaca congestiva o trastornos en el sistema de conducción; taquipnea con hipoxemia e hipercapnia, hemorragias pulmonares y distress respiratorio del adulto. 

Diagnóstico 

El diagnóstico se realiza por exclusión de otras patologías como los procesos infecciosos (sobre todo virales), incluso su aparición posterior a la vacunación de rubéola, sarampión y varicela, a enfermedades malignas (paraneoplasia) y autoinmunes. Se debe demostrar bicitopenia (disminución de dos series sanguíneas), la cual puede coincidir u ocurrir de manera separada o secuencial en el tiempo de evolución. Después de la aparición de la primera citopenia (escasez de células en la sangre), la segunda puede ocurrir en meses o incluso años después, lo que puede retrasar el diagnóstico. 

El hemograma y recuento de reticulocitos puede revelar anemia, trombocitopenia, neutropenia, o citopenias. 
El recuento de reticulocitos aumenta si el paciente padece de anemia. En caso de hemólisis el recuento de reticulocitos será elevado, se producirá un aumento de la bilirrubina no conjugada y una disminución de haptoglobinas. 

En el síndrome de Evans, el resultado de la antiglobulina directa, es decir, el resultado de la prueba de Coombs es casi siempre positivo (a menudo débil) y puede ser positiva para IgG, complemento o ambos. Los resultados de la prueba de antiglobulina indirecta también pueden ser positivos. 

Diagnóstico diferencial 

 Síndrome de Evans: anemia hemolítica autoinmune asociada a púrpura trombocitopénica inmunológica (PTI), con aparición de esferocitos en sangre periférica, la principal diferencia estriba en el test de Coombs directo positivo. 
 CID: trastorno adquirido, caracterizado por microtrombos vasculares responsables de la disfunción orgánica cuyas patologías subyacentes son la sepsis y causas obstétricas, acompañado de hipofibrinogenemia y aumento de PDF. 
 Trombopenias Autoinmunes: Lupus eritematoso sistémico, Hemoglobinuria paroxística, Anemia hemolítica microangiopática en pacientes con metástasis. 

La aparición de esferocitos en sangre periférica, hace a veces difícil el diagnóstico diferencial entre síndrome de Evans y la púrpura trombocitopénica inmunológica. La principal diferencia entre ellas estriba en el test de Coombs directo positivo en el síndrome de Evans. Sin embargo, en algunos casos el test de Coombs directo puede ser negativo (hemólisis autoinmune). 

Los estudios deben incluir: 

- Una medición de inmunoglobulinas séricas para descartar diagnósticos diferenciales, tales como la inmunodeficiencia variable común y la deficiencia de IgA, marcadores serológicos de enfermedades tales como lupus eritematoso sistémico (LES). 
- Una medición de anticuerpos antinucleares, de doble cadena de ADN, y la sangre periférica subconjuntos de células T mediante citometría de flujo para descartar el síndrome linfoproliferativo autoinmune. 

- Un examen de médula ósea para descartar trastornos infiltrativos. 

Pronóstico 

El pronóstico es reservado. Algunos pacientes tienen episodios de gran destrucción de glóbulos seguido de remisiones, mientras que otros tienen problemas crónicos sin remisión. Por lo tanto, a remisión espontánea o la exacerbación son comunes. La neutropenia agrava el síndrome. Se ha informado que los pacientes con síndrome de Evans tienen una mayor tendencia a desarrollar otros trastornos autoinmunes como el lupus y la artritis reumatoide y hay una tendencia a desarrollar neoplasias diversas. La vigilancia estrecha del paciente por un médico calificado es fundamental. 

La enfermedad es crónica y difícil de llevar. La motivación, el ánimo y las ganas de vivir, son factores importantes aparte de un adecuado tratamiento y una dieta con todos los aportes vitamínicos necesarios.

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Enfermedades Raras: Síndrome de Proteus

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El Síndrome de Proteus

Entidad caracterizada por hemihipertrofia, tumores subcutáneos y macrodactília. Descrita en 1979 por Cohen y Hayden. Debido a que el fenotipo de estos pacientes es cambiante con la edad, Wiedeman le dio el nombre de Proteus en honor al dios griego que cambiaba su forma para evitar su captura. 
En la mayoría de los casos las características del síndrome se hacen evidentes sobre el año de vida, aunque pueden estar presentes en el nacimiento. Son progresivas durante toda la infancia y suelen cesar después de la pubertad. 
Esta entidad es polimórfica en cuanto a la localización de sus manifestaciones y su simetría y también lo es en cuanto al momento de su aparición; presenta pleomorfismo cronológico.

:Etiología 
La mayoría de los caso, aunque no todos (Costa, 1985; Goodship, 1991 y Krugger, 1992) , son esporádicos. 
La distribución asimétrica de las lesiones hace pensar que el síndrome de Proteus es debido a un gen letal dominante en mosaicismo somático. (Cohen, 1993). 
Gen y locus génico desconocido.

:Diagnóstico 
Fundamentalmente clínico y por la evolución. Los errores diagnósticos son frecuentes con otros procesos hamartomatosos. 
La radiología puede ayudar a confirmar el diagnóstico.

:Recurrencia 
Se considera que el riesgo de recurrencia cuando ya se tiene un hijo afectado, es la misma que para la población en general. 
De momento no es posible realizar diagnóstico prenatal. 
No tenemos constancia de hijos de pacientes afectos de síndrome de Proteus. 

:Consideraciones importantes 
Alrededor del 20% de los pacientes presentan retraso mental, en sus distintos grados (Cohen, 1993). Existe riesgo de desarrollar cualquier tipo de neoplasia (Cohen, 1993. Gordon, 1995), por lo que necesitan controles estrictos. Este último aspecto puede empobrecer el pronóstico de vida. En ocasiones pueden requerir intervenciones quirúrgicas de los tumores subcutáneos que suelen dejar cicatrices antiestéticas y queloides (Viljoen, 1987).

 

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