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Inmunología: Super Antígenos

Escrito por Administrator el . Publicado en Inmunología

 

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SUPERANTIGENOS

Los superantígenos son proteínas bacterianas y virales con capacidad de estimular gran número de células T; se conjugan con MHC-II de la célula presentadora de antígeno de manera diferente a los antígenos comunes, uniéndose a la subfamilia del V beta del TCR del linfocito T, siendo importante en el desencadenamiento de enfermedades sistémicas leves, intoxicación alimentaria o enfermedades severas como el síndrome del shock tóxico y síndrome de Kawasaki; algunas enfermedades cutáneas como la psoriasis y la dermatitis atópica; enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoidea y la encefalomielitis alérgica experimental; deleción y apoptosis por superantígenos como el del Mitógeno de Mycoplasma artritidis (MAM), superantígenos virales como el del HIV-1; por ello la utilización de inmunoglobulinas endovenosas para controlar dichos cuadros, o la modificación de toxinas (superantígenos) constituyen avances importantes en el manejo de estas enfermedades autoinmunes.


 

El estreptococo del grupo A y el estafilococo aureus causan gran número de infecciones, que varían desde infecciones superficiales de piel y mucosas hasta sepsis y Síndrome del Shock Tóxico (TSS); la capacidad de estos microorganismos para causar estos cuadros es dependiente en parte de la producción de exotoxinas como los Superantígenos de Toxinas Pirogénicas (PTSAs), hemolisinas, proteasas, etc. Los PTSAs son una familia de exotoxinas verdaderas de bajo peso molecular, asociadas con la producción de TSS agudo y han sido implicadas en una serie de enfermedades alérgicas y autoinmunes; ellas incluyen enterotoxinas estafilocócicas, exotoxinas estreptocócicas del Grupo A y recientemente una PTSA ha sido aislada de 3 grupos de cepas de estreptococo del Grupo B asociada a TSS (2, 5, 19, 28, 31, 40, 44, 45, 47, 55, 57).

Todos los PTSAs tienen la capacidad de inducir fiebre alta y aumentar la susceptibilidad del huésped a presentar shock por endotoxina en 100 000 a 1 millón de veces; esto último parece ser el resultado del bloqueo por PTSA de la función de clearence hepático del huésped, ingresando por consiguiente abruptamente endotoxinas a la circulación y provocando la liberación de citoquinas de los macrófagos; por otro lado estas toxinas tienen la capacidad de estimular la proliferación de linfocitos T en forma diferente a los antígenos clásicos, a un nivel diferente en la región V beta, ocasionando su proliferación masiva, liberando citoquinas tanto de macrófagos como de linfocitos T y queratinocitos (26, 32).

Las proteínas microbianas pueden ser no solamente responsables de enfermedades infecciosas sino también de alteraciones de carácter autoinmunitario.

 

DEFINICIÓN DE SUPERANTIGENOS

Son un grupo de proteínas de 20-30 KD, endógenos o exógenos (Tabla I). En comparación con los antígenos comunes tienen diferencias notables en la forma de activación de la célula T (Tabla II).

Los superantígenos desencadenan varias actividades biológicas:

a) Mitogénesis del linfocito T (18, 22, 24)

b) Pirogenicidad (4, 7, 44, 46)

c) Anergia o deleción (20, 21, 41, 48)

d) Apoptosis (13, 14, 15)

e) Autoinmunidad(34,36,47,54)

Los mecanismos desencadenantes de estos procesos no están muy claros. Se han hallado superantígenos de una gran variedad de especies bacterianas, muchos de los cuales ahora son asociados con enfermedades en humanos. La patogénesis por el cual el superantígeno desencadena un síndrome clínico no está precisado, pero es probable que dependa de su capacidad de activar gran número de células T; las manifestaciones clínicas resultan de la producción disregulada de citoquinas derivadas de estas células T y de otros mediadores de la inflamación.

Los superantígenos constituyen los más potentes inmunoestimuladores naturales conocidos.

 

Tabla I:Clasificación de superantígenos

I.- Endógenos:
II.- Exógenos:
Virus de tumor mamario (ratón)
a.- Estafilococo: -Enteroxina estafilocócica: A, B, C1, C2, C3, D, E
-Toxina 1 del Síndrome del Shock Tóxico (TSST-1)
-Toxina exfoliante 
b.- Estreptococo: -Proteína M
-Exotoxina pirogénica: A, B, C (Spes)
c.- Mycoplasma artritidis
d.- Clost. Perfrigens
e.- Yersinia enterocolítica
f.-  Pseudomona
g.- Micobacteria
h.- Toxoplasma
i.-  HIV
j.- Virus de rabia 
-Mitógeno de Mycoplasma artritidis (MAM)
-Enterotoxina
-Mitógeno Yersinia Pseudotuberculosis
-Exotoxina A ?
-Superantígeno de Micobacterium tuberculosis ?
-Superantígeno de Toxoplasma gondii
-Superantígeno HIV (gp120, gp41, p24, p7, p6?)
-Cápside



Tabla II: Diferencias en la activación de las células T por antígenos comúnes y superantígenos

ANTÍGENO COMÚN

SUPERANTÍGENO

a. Proteína procesada a péptidos
b. Unión MHCII a estructuras especializadas (Ranuras)
c. Complejo MHC II-Péptido expresado en célula presentadora de antígenos
d. Unión a TCR: alfa y beta
e. Activación de células T: CD4 y CD8
f. Porcentaje de activación de células T: 0,1%
a. Proteína completa
b. Unión al MHC II fuera de ranuras
c. Complejo MHC II-superantígeno expressado en células presentadora de antígenos.
d. Unión a TCR: V beta
e. Activación de célula T: CD4
f. Porcentaje de activ. cel T: hasta 20%

 

 

La célula T media la protección contra la infección mediante la producción de linfoquinas después de la activación por el antígeno específico; muchas células T maduras expresan TCR compuesto de cadenas alfa y beta, necesarias para reconocimiento del antígeno especifico; ambas cadenas presentan regiones variables (V) y constantes (C). Va y Vb sirven de unión para un antígeno común; los superantígenos solo se unen a segmentos de la región V b induciendo la proliferación de la célula T como se observa "in vitro" mas no siempre "in vivo" ya que en ocasiones los superantígenos "in v¡vo" pueden mas bien anular a respuesta de la célula T en subsecuente exposición con el mismo superantígeno, es decir ocasionan una falta de respuesta o deleción de la célula T. (Fig. 1 y 2 y Tabla II).

 

Tabla III: superantígenos microbianos y enfermedades asociadas

MICROORGANISMO SUPERANTÍGENO POSIBLE ENFERMEDAD ASOCIADAD
Estafilococo Enterotoxina A, B, C, D, E
(SEs)
TSST-1
Toxina Exfoliante A y B
Intoxicación Alimentaria, Shock, Sind.
Kawasaki.
Síndrome Shock Tóxico.
Sínd. Piel Escaldada estafilococica.
Estreptococo Exotoxina pirogénica
Proteína M
Fiebre escarlatina, shock.
Fiebre reumática
Yersinia Y. Mitógeno Pseudotuberc.
Activ. Superant. Y. Entero-colítica.
Fiebre Izumi, S. Kawasaki.
?
Pseudomona Exotoxina A ?
Mycoplasma M. Mycoplasma artritidis Artritis, Shock.                
Mycobacteria Supernt. M. Tuberculosis ?
Toxoplasma Superantig. T. Gondii ?



SUPERANTÍGENOS Y ENFERMEDADES ASOCIADAS

ENFERMEDADES AGUDAS

1. Síndrome shock tóxico estafilocócico (TSS)

Provocado por la toxina-1 y SEs tipo B, C.

 

-TSS menstrual (95%): colonización cervicovaginal por estafilococo productor de toxina y en ciertos tampones de alta absorbencia.

-TSS no menstrual (40 %): de cualquier otro tipo de infección estafilocócica, ya sea después de cirugía, uso de diafragma, post influenza y en el Síndrome Descamativo Recalcitrante que acompaña al SIDA

Los mayores avances se han llevado a cabo en la determinación de la estructura tridimensional y función de estas toxinas. La estructura tridimensional de SE B fue determi-nada en 1993 (57); y la de la Toxina 1 (TSST-1) posteriormente (51). Estos poseen una porción corta aminoterminal de a-hélix que conecta a una cadena B, conocida como dominio B; aun-que ambas toxinas tienen estructuras tridimensionales similares, su secuencia pri-maria es diferente y no comparten epítopes para reconocimiento de anticuerpo.

En 1994 (58) se mostró que las propiedades letales y superantigénicas de TSST-1 depende de la secuencia de aminoácidos de la porción a-hélix y que las actividades letales y superantigénicas pueden separarse. Otros in-vestigador evaluaron SE C, encontrando re-giones análogas requeridas para toxicidad. Otro hallazgo fue la unión de estas toxinas al MHC (56), así SE B y TSST-1 se unen en diferentes formas al MHC aunque compartiendo algunos sitios de unión.

Las SE causan intoxicación alimentaria y shock, caracterizadas por fiebre, exantema y afectación multiorgánica mediada por citoquinas (IL 4, IL 6, IFN g y TNF a) producidas tanto por células TH1 y TH2, aunque mayoritariamente TH2; las células T activadas llevan V b 2.

2. Síndrome de shock tóxico estreptocócico

Se le describió asociado al Estreptococo del Grupo A en 1980 (25,31,46,53). La enfermedad se asocia al Estreptococo del Grupo A 1, 3, 12 y 28, principalmente los dos primeros; tiene características clínicas comunes con el TSS estafilocócico ya sea asociado a heridas penetrantes o de otro tipo, uso de AINES, varicela infantil e infecciones de tracto genital femenino. Muchos estudios epidemiológicos han mostrado una fuerte asociación entre presentación de TSS estreptocócico y SPEs especialmente tipo A (50-85%). Bacteriemias originadas en faringe, con síntomas de dicha área, preceden al TSS presentando diversas fases: 1ª fase; consistente en fiebre, mialgias, escalofríos, náuseas, vómitos, diarrea y dolor en el sitio de la infección; 2ª fase, con taquicardia, fiebre, taquipnea y aumento de dolor en el sitio de la infección; 3ª fase, presenta fiebre persistente, dolor intenso en el sitio de la infección, shock y falla orgánica (50% renal).

El SPE A tiene 50 % de secuencias similares a SPE B y C; asimismo estudios de su estructura tridimensional indican que SPE A posee estructura similar a otras toxinas. Otra toxina con capacidad de superantígeno es PTSA y otra es el factor mitogénico llamado SPE F del estreptococo del grupo A, que tiene un peso molecular de 25 000, no comparte la misma secuencia de aminoácidos con otras toxinas,

pero activan células T igual que otras toxinas haciéndolas que liberen citoquinas.

En animales de experimentación la exotoxina pirogénica causa fiebre y blastogénesis de linfocitos y aumenta el shock inducido por endotoxinas.

Estas toxinas, como también ciertos fragmentos de Proteínas M, actúan como superantígenos interactuando simultáneamente con MHC II y región V b de la célula T induciendo síntesis de monoquinas: TNF a, IL 1 B, IL 6; y linfoquinas: IL 2, IFN g y TNF b.

La administración endovenosa de IgG poliespecíficas inducen actividad inhibitoria contra gran cantidad de superantígenos estreptocócicos, de ahí su utilidad en infección estreptocócica invasiva severa.

3. Síndrome de Kawasaki

Es una vasculitis multisistémica, aguda (33) vista en niños menores de 4 años, mayoritariamente japoneses, cuyas características incluyen: fiebre, conjuntivitis bilateral, cambios en cavidad oral, edema y eritema periférico (manos), descamación de manos y pies, erupción polimorfa y linfadenitis cervical; su complicación más severa es el aneurisma de las arterias coronarias (20-25%) en los que no reciben tratamiento tempranamente.

Hay numerosos estudios epidemiológicos e investigaciones en busca de un agente etiológico aún sin resultados concretos, sin embargo muchas características de la enfermedad semejan TSS y fiebre escarlatina. Esto y otras observaciones hechas de activación del sistema inmunológico sugieren la participación de superantígenos; se evidencia aumento del número de células T Vb 2 y en menor cuantía Vb 8, en pacientes con la enfermedad, que disminuye a niveles normales durante la convalecencia.

En un estudio de pacientes con Síndrome de Kawasaki y pacientes de control (38, 49) se encontró PTSA asociado con dicha enfermedad, mayormente de estafilococo aureus (TSST 1) y en menor intensidad estreptococo del grupo A (SPE B, SPE C).

La utilización de inmunoglobulina endovenosa para tratar esta enfermedad, se debe en parte a su significativa capacidad de neutralizarlos efectos del superantígeno PTSA.


ENFERMIEDADES CRÓNICAS

4. Artritis

En 1991 Paliard y col. (58) sugirieron que superantígenos están comprometidos en la artritis reumatoidea. Schwab y col. (44) posteriormente mostraron que TSST 1 endovenosa reactiva la artritis inducida por peptidoglicanos estreptocócicos en ratas, dependiendo el efecto, de activación de células T. Abdelnor y col. en recientes artículos (23, 47) demostraron que el estafilococo aureus productor de TSST 1 induce artritis severa en ratas, encontrando mayor número células T en articulaciones de animales que recibieron cepas de estafilococo productor de dicha toxina que en aquellos que no la recibieron.

Mycoplasma artritidis, agente de la artritis proliferativa crónica, secreta un poderoso superantígeno soluble, el Mitógeno Mycoplasma Artritidis (MAM) que activa linfocitos T y B humano y murino; la secuencia de aminoácidos y nucleótidos son distintas de las otras proteínas y no están relacionadas filogenéticamente a otros superantígenos.

Paliard y col. (58) hallaron células T Vb 14 en líquido sinovial de articulaciones de pacientes con artritis, a pesar de la baja expresión de estas células en sangre periférica.

Howell y col. (45) encontraron en sinovia presencia de células T CD4+ V b 3, 14 y 17.

Yihue Zbao y col. (45) inyectaron 1 x 107 estafilococos productores de TSST 1 (LS 1), encontrando en la sinovia aumento de macrófagos y granulocitos, así como células T CD4+ V b 11, presentándose el cuadro local máximo, a las tres semanas, hallando asimismo citoquinas monocito macrofágicas: TNF a, IL 1 B, IL 12; de Th 1: TNF b , IFN g, de Th 2: IL 4 e IL 10.


5. Psoriasis

Es conocido que ciertos individuos desarrollan psoriasis guttata una a dos semanas después de infección con estreptococo del grupo A. Cole y Wepper (59) han sido los primeros en proponer que PTSAs de estreptococo podrían estar comprometidos en la patogénesis de la psoriasis guttata, señalando a la toxina como factor proliferativo de queratinocitos (26) los que, inducidos por IFN g, sufrirían cambios que les permitirían ayudar en la proliferación de células T que han sido inducidas en su multiplicación por superantígenos bacterianos SEAy SEB.. Se encontró marcada sobrexpresión de células T en dermis y epidermis de pacientes con psoriasis en placa y guttata.


6. Dermatitis atópica

Enfermedad crónica asociada con coloniza-ción por estafilococo aureus (27) que secreta PTSAs, la mayoría de pacientes tiene niveles elevados de IgE. Se piensa que el estafilococo aureus interviene en la patogénesis de esta enfermedad ya que el tratamiento con antibióticos antiestafilocócicos hacen desaparecer la inflamación cutánea.

Saloga J. I col. (24, 30) encontraron que la exposición cutánea al superantígeno estafilocócico, la enterotoxina B desencadena una respuesta inflamatoria.

Leungy col. han demostrado que los pacientes con dermatitis atópica presentan elevación de IgE a superantígenos estafilocócicos, sugiriendo que ellos han sido expuestos a estas toxinas.

 

SUPERANTIGENOS Y ANIERGIA Y/O DELECION

El mecanismo de la falta de respuesta y/o deleción de la célula T debida a superantígenos está en estudio (48). TSST-1 en ratones, después de inducir proliferación de célula T es seguida por deleción o anergia de las células T reactivas (21), lo que no se evidencia en seres humanos, pero es importante porque podría incapacitar a las células T que portan V b y están comprometidos en enfermedades autoinmunes, y por lo tanto los superantígenos pueden tener potencial uso en la profilaxis o tratamiento de ciertas enfermedades autoinmunes (59); esto es apoyado por el hecho que la administración de enterotoxina E estafilocócica y no otras, eliminaría la inducción de encefalomielitis alérgica experimental.

El virus del tumor mamario llevaría a deleción de timocitos que expresan TCR V b 14 durante su desarrollo en el timo, previniendo la emergencia de estas potenciales células T autorreactivas en la periferia, lo que prevendría la infección por retrovirus exógeno que expresan el mismo superantígeno. Es también posible que la deleción (22, 29) de células TV b predispondría a infecciones por ciertos agentes infecciosos; la relevancia de estas observaciones en seres humanos no es clara debido a que superantígenos endógenos no han sido identificados en humanos.

Uno de los mecanismos de inmunosupresión por HIV es la deleción de célula T ayudante vía infección viral. HIV con MHC II actúa con superantígenos bacterianos (SEA) para estimular la producción de IL 2 de la célula T; y también una selectiva depleción de células T que expresan V b ocurre en pacientes infectados con HIV sugiriendo la existencia de un superantígeno del HIV aún no precisado.

 

SUPERANTIGENOS Y APOPTOSIS

Después de una fase de proliferación de células T Vb estimulada por superantígenos, sigue una disminución de estas células por apoptosis (15).

Se ha visto que la enterotoxina B estafilocócica induce a la célula T a expresar ligando FAS llevando a una apoptosis, en ausencia de células presentadoras de antígeno (13,15)

El HIV 1 que lleva HLA/DR (MHC II) en presencia de SEA induce apoptosis de célula T (17,18).

 

SUPERANTIGENOS Y AUTOINMUNIDAD

Se han propuesto dos mecanismos por los que se desencadena enfermedades autoinmunes (54, 59). El primero, propuesto por Friedman y col. sugiere que los superantígenos podrían estimular la producción de autoanticuerpos por la célula B dependiente de célula T; estas células B activadas llevarían secundariamente a la estimulación de células T autorreactivas; así la enterotoxina D estafilocócica cocultivada con células CD4+ y con células B producirían factor reumatoideo. El segundo mecanismo es que los superantígenos facilitarían la activación de clonas de células T autorreactivas silentes (anérgicas) promoviendo división celular, conduciendo a una célula T anérgica fuera de este estado o disminuyendo el umbral por el que un antígeno propio es capaz para estimular a las células autorreactivas. Otro estudio de auto-inmunidad en animales es el de la respuesta de células T Vb 8 a MBP (Proteína Básica Mielínica) en ratones con Encefalomielitis Alérgica Experimental (EAE), enfermedad semejante a la Esclerosis Múltiple.

Si SE B es inyectado endovenosamente antes de inducir EAE, disminuye la severidad de la enfermedad por inducción de anergia de célula T Vb 8 en ratas. También se indujo artritis experimental usando pared celular de estreptococo del grupo A en articulación del tobillo; después de la recuperación si TSST 1 es inyectado endovenosamente, la artritis reumatoide es reactivada en intensidad dependiente de la dosis y suprimida si se usa ciclosporina, lo que sugiere que es dependiente de la célula T. La alteración molecular de los superantígenos para obtener formas menos tóxicas pero que retengan su actividad sobre la célula T in vivo, daría lugar a un agente efectivo para el tratamiento de las enfermeda-des autoinmunes.

No hay datos seguros que demuestren que los superantígenos sean responsables de las enfermedades autoinmunes en seres humanos.

 

CONCLUSIONES:

Los superantígenos son proteínas originadas de agentes virales o bacterianos, participando en la activación linfocitaria por diferentes mecanismos y llevando a una gran producción de citoquinas inflamatorias que desencadenarían las manifestaciones clínicas de diversos cuadros en los que se ha comprobado su participación; dichas proteínas tienen variadas actividades biológicas, algunas en estadío de experimentación en animales, tales como anergia, apoptosis, autoinmunidad; éstos constituyen modelos para la manipulación de las acciones tóxicas y letales de dichos superantígenos y llegar así a su utilización terapéutica en seres humanos.

 

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