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iInmunología: Inmunidad Tumoral - Antígenos Tumorales

Escrito por Administrator el . Publicado en Inmunología

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I.Inmunidad tumoral

I.2. Antígenos tumorales

La mayoría de los cánceres humanos poseen antígenos capaces de provocar una respuesta inmunitaria. Estos antígenos se dividen en dos grandes grupos:

1.

antígenos específicos de tumores (AET). Aparecen sólo en células tumorales y en ninguna célula normal,

2.

antígenos asociados a tumores (AAT). Se encuentran tanto en las células tumorales como en las normales.


Los AET se describieron en tumores provocados por sustancias químicas en los roedores. Experimentalmente las propiedades antigénicas de los tumores se valoran:

la capacidad del animal para resistir un implante tumoral vivo tras la inmunización previa con células tumorales vivas o muertas,

la capacidad de los huéspedes sin tumor para resistir la inyección de células S sensibilizadas procedentes de un donante singénico inmunizado frente al tumor,

la demostración in vivo de la destrucción de las células tumorales por las células T CD8+ citotóxicas procedentes de un animal inmunizado frente al tumor.


Muchos tumores inducidos expresan antígenos «privados» o «peculiares», no compartidos por otros tumores histológicamente idénticos inducidos por el mismo agente químico, incluso en el mismo animal.

Los receptores de las células T reconocen los péptidos captados en la hendidura de unión de los antígenos de las moléculas del MHC, indicando la capacidad de los AET para desencadenar la respuesta de las células T citotóxicas deben derivar de péptidos que sólo existen en las células tumorales y que son presentados sobre la superficie celular por las moléculas de clase I del MHC. Los tumores humanos expresan antígenos que pueden ser reconocidos por las células T autólogas. Algunos de estos antígenos son específicos del tumor, mientras que muchos otros se expresan también en algunas células nonnales.

Antígenos compartidos específicos de los tumores. Son codificados por genes silenciosos presentes los tejidos adultos, pero expresados por algunos tumores de distintos tipos histológicos. Los más relevantes son los codificados por la familia de genes MAGE. El testículo es el único órgano normal en el que existen proteínas MAGE. Las células germinales masculinas no expresan molécula HLA y es imposible que expresen los antígenos MAGE en su superficie celular (son antígenos específicos de los tumores). Al contrario que los AET de los tumores provocados mediante agentes químicos en los roedores, estos antígenos no son exclusivos de cada tumor, sino que muchos tipos de tumores distintos comparten el mismo antígeno: el antígeno MAGE-1 (antígeno 1 del melanoma) además de en melanomas aparece también en carcinomas de pulmón, hígado, estómago, esófago y vejiga urinaria. En estos tumores se encuentra un péptido, derivado de la proteína MAGE-1, unido al HLA-A1 y presentado a las células T CD8+ específicas sobre la superficie del tumor. En tumores humanos también se han identificado GAGE, BAGE y RAGE. Los genes BAGE y GAGE sólo se expresan en el testículo, mientras que los genes RAGE se expresan sólo en las células retinianas que no poseen HLA. Estos genes se expresan selectivamente en células tumorales. No existen en ellos mutaciones asociadas a los tumores. Los antígenos MAGE, presentes en muchos tipos distintos de tumores, resultan atractivos como dianas para una eventual inmunoterapia (administrando antígenos MAGE de forma inmunogénica a los pacientes con cáncer para potenciar las células T específicas de estos antígenos).Las mucinas son otro tipo de proteínas que pueden dar origen a AET. En algunos carcinomas pancreáticos, ováricos y mamarios, las células T citotóxicas son capaces de reconocer péptidos derivados de mucinas de la superficie celular anormalmente glucosiladas. En las células normales la mucina está muy glucosilada, mientras en estos cánceres están hipoglucosilados. Las células T citotóxicas que reconocen a estos péptidos son específicas del tumor, ya que en las células normales estos epitopos están ocultos por la cubierta de carbohidratos.

Antígenos específicos de los tejidos. Se encuentran tanto en células tumorales como en células normales no transformadas (melanocitos normales y melanomas expresan tirosinasa). Las células T citotóxicas específicas pueden reconocer los péptidos derivados de esta enzima proteica que las moléculas HLA presentan sobre la superficie celular. Estas células T pueden destruir tanto las células tumorales como los melanocitos normales de la piel.

Antígenos resultantes de mutaciones. Derivan de las regiones de protooncogenes y de genes supresores que sufren mutaciones en las células tumorales. Estas mutaciones sólo existen en las células tumorales y las células T dirigidas contra los productos de las proteínas mutantes son muy específicas del tumor. Existen células T citotóxicas frente a productos de los genes mutantes pS3, K-ras, CDK4 y bcr-c-abl.

Expresión excesiva de antígenos. Son antígenos semiespecíficos del tumor formados por proteínas codificadas por genes que no están mutados, pero cuya expresión por el tumor es excesiva. Un ejemplo es el c-erbB2 o neu, expresado en exceso en carcinomas de mama y ovario. También existe en las células ováricas y mamarias normales pero de forma tan escasa que no es detectada por las células T citotóxicas.

Antígenos virales. El más conocido es el E7 del VPH-16, virus que se encuentra en carcinomas del cuello uterino.

Otros antígenos tumorales. También hay proteínas normales, propias del huésped, que no despiertan ninguna respuesta inmunitaria. La detección serológica de estos antígenos es útil para el diagnóstico de algunos tumores, y los anticuerpos producidos frente a ellos pueden ayudar a la inmunoterapia. Los más importantes son:

Antígenos oncofetales o antígenos embrionarios. Se expresan normalmente en los tejidos en desarrollo (embrionarios) pero no en los tejidos normales de los individuos adultos. Su expresión en cánceres se debe a la pérdida de la represión de determinados programas genéticos. Los más importantes son: la α-fetoproteína (AFP)y el antígeno carcinoembrionario (CEA).

Antígenos de diferenciación. Son peculiares del estado de diferenciación en el que el cáncer se detiene. El CDl0 (antígeno CALLA) es expresado en los linfocitos B durante sus primeras fases de diferenciación y aparece en leucemias y linfomas de células B. El antígeno prostático específico se expresa en el epitelio prostático normal y canceroso. Son útiles para el diagnóstico de los tumores linfoide y prostáticos.


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